范丽菲副教授团队揭示小G蛋白Rif对先天性免疫反应的调控作用

Rho小G蛋白家族通过调节肌动蛋白细胞骨架动态重组在细胞运动、形态变化和粘附调控中起关键作用，也可通过调节相关基因表达参与细胞增殖和免疫应答。近期，我重点实验室范丽菲副教授课题组在该领域取得新进展。

首次揭示了小G蛋白Rif对于模式识别受体介导的先天性免疫反应的调控机制。PAMPs代表病原体相关分子模式，实质是来自细菌或病毒的不同组分，能够被相应的PRRs即模式识别受体结合并引起机体的免疫反应。该研究发现LPS被TLR4识别后，通过Src 酪氨酸激酶磷酸化快速引起 Rif 的激活，并通过激活下游的PKCα来诱导NF-κB 活化和促炎因子的产生; 发现dsRNA通过TLR3-Src-Rif 轴诱导NF-κB依赖性的基因转录。此外，Rif激活还可以通过增强p38 MAPK介导的信号通路调控相关细胞因子基因的表达。应用Rif 基因敲除小鼠，进一步探索了内源性Rif在先天性免疫细胞中行使的功能。该文章首次阐明了小G 蛋白Rif在病原微生物感染下模式识别受体介导的先天性免疫应答中的作用，研究成果揭示了真核细胞拮抗病原微生物感染的新信号转导通路，加深了对于感染和致病分子机理的理解。成果以“Pattern recognition receptor mediated innate immune response requires a Rif-dependent pathway”为题发表在国际免疫学知名期刊Journal of Autoimmunity（中科院一区TOP）上。田晓霞博士为该文第一作者，范丽菲副教授和莫日根教授为本文通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jaut.2022.102975

DOI：10.1016/j.jaut.2022.102975

团队之前的研究证明，溶血磷脂酸(Lysophosphatidic acid, LPA)通过反式激活EGFR介导的Geminin表达改变及稳定性变化来调控胃癌细胞DNA复制起始，进而促进胃癌的发生发展(Zhao et.al, Front Pharmacol)。近来，新发现LPA/Geminin信号通路在HGSOC卵巢癌的发生发展中发挥关键作用。

在HGSOC卵巢癌中，Geminin的敲除会抑制细胞自噬活动、引发ROS介导的细胞凋亡。而LPA一方面能够通过LPAR_1/3/MMPs/EGFR/PI3K/mTOR信号通路增加Geminin的表达量；另一方面，LPA会通过EGFR/Aurora-A^Thr288信号通路增强Geminin的稳定性。最终Geminin蛋白水平的上调抑制HGSCO细胞的凋亡，并促进卵巢癌快速增殖。该研究成果以"Lysophosphatidic acid suppresses apoptosis of high-grade serous ovarian cancer cells by inducing autophagy activity and promotes cell-cycle progression via EGFR-PI3K/Aurora-A^Thr288-Geminin dual signalling pathways"为题，发表在肿瘤学领域国际期刊《Frontiers in Pharmacology》(中科院大类二区TOP)。已毕业硕士研究生赵海乐、贾培君为该论文共同第一作者，范丽菲副教授为论文通讯作者。

原文链接：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2022.1046269/full

DOI：10.3389/fphar.2022.1046269

团队还发现胡椒酸钾（potassium piperate, GBK，传统蒙药荜茇提取物）能够通过促进肿瘤抑制基因miR-31的表达上调抑制乳腺癌细胞迁移相关蛋白RhoA、WAVE3及SATB2的表达，进而达到抑制细胞迁移的作用。在与顺铂及依托泊苷的联合用药相关研究中发现联合用药也可以促进miR-31表达上调，同时与细胞迁移密切相关的miR-31靶基因SATB2表达受到抑制。小鼠肿瘤异种移植模型证实GBK与化疗药物联合用药可以更加显著的抑制肿瘤增长。这些结果表明GBK以miR-31为作用靶点，通过促进其表达上调抑制乳腺癌细胞迁移；GBK与化疗药物联合作用可增强肿瘤抑制效果，有望开发成为乳腺癌临床治疗的辅助药物。该成果以题为“The antihyperlipidemic drug potassium piperonate impairs the migration and tumorigenesis of breast cancer cells via the upregulation of miR-31” 发表在Frontiers in Oncology (医学三区，三年平均IF：4.627)上。博士生田晓霞和硕士生卢君萍为本文共同第一作者，范丽菲副教授为本文通讯作者。

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36313626/

DOI：10.3389/fonc.2022.828160

以上研究得到了国家自然科学基金项目(31960162)、中央引导地方科技发展资金项目、内蒙古自治区高校科技青年人才培养项目和内蒙古自然科学基金项目支持。