那顺布和课题组揭示组蛋白分子伴侣FACT调控染色质状态及基因转录的分子机制

核小体是染色质的基本单位。核小体是一个致密结构，因此在以DNA为模板的生物学功能过程中，核小体结构必须发生动态改变，从而保证DNA复制，DNA损伤修复以及基因转录的正常进行。组蛋白分子伴侣、组蛋白修饰、组蛋白变异体的置换以及依赖ATP的染色质重塑都能引起核小体的动态变化。FACT（facilitates chromatin transcription）是一种组蛋白分子伴侣，通过介导组蛋白置换在核小体重组（nucleosome reorganization）过程中发挥关键作用。然而，FACT如何调节全基因组范围内染色质可及性和转录因子结合的机制尚未完全阐明。

近日，内蒙古细胞分子调控重点实验室那顺布和课题组揭示了组蛋白分子伴侣FACT复合物调控全基因组范围内基因表达的分子机制。研究成果以“Transcriptional Regulation of FACT Involves Coordination of Chromatin Accessibility and CTCF Binding”为题发表在Journal of Biological Chemistry （Nature Index journal，中科院二区Top）。

课题组利用CRISPR-Cas9基因编辑技术，在小鼠胚胎成纤维细胞NIH3T3（3T3）中敲除FACT复合物的小亚基Ssrp1，破坏FACT复合物的功能，发现FACT缺失显著降低细胞增殖速率，阻碍细胞周期，损害DNA复制和DNA损伤修复进程。

进一步结合RNA-seq、ATAC-seq和CUT&Tag方法研究FACT在染色质可及性和基因转录中的调控作用，发现FACT缺失显著降低全基因组范围内组蛋白H2A和H2B含量，增强染色质可及性，提高了转录因子CTCF与染色质的结合，导致小鼠胚胎成纤维细胞基因表达紊乱，表明FACT通过协调全基因组染色质可及性和CTCF结合调节基因表达，从而保障正常的细胞功能。该研究通过系统揭示组蛋白分子伴侣FACT调节染色质可及性以及在基因表达调控中的功能，为深入理解体细胞中基因表达调控的表观遗传学机理奠定基础。

本项研究得到国家自然科学基金（32160145，31970759，31760335）、国家重点研发计划（2022YFA0806200）、内蒙古自治区自然科学基金基础青年培育项目（2021JQ04）和内蒙古自治区“揭榜挂帅”项目（2022JBGS0021）的资助。内蒙古大学生命科学学院博士研究生王佩君、范娜为本研究的共同第一作者，那顺布和教授和复旦大学的姜宁副研究员为共同通讯作者。